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Gabapentin Compresse 600 mg e 800 mg DESCRIZIONE Gabapentin compresse sono fornite sotto forma di compresse rivestite con film di forma ellittica che contengono 600 mg e 800 mg di gabapentin. Gli eccipienti per compresse sono copolyvidone, amido di mais, alcool disidratato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, povidone, amido pregelatinizzato, alcool polivinilico, polietilene glicole, talco, biossido di titanio, D & amp; C Yellow # 10 alluminio Lake, e FD & amp; C Yellow # 6 Lake alluminio. Gabapentin è descritto come 1- (amminometil) Acido cyclohexaneacetic con una formula molecolare di C 9 H 17 NO 2 ed un peso molecolare di 171.24. La formula di struttura di gabapentin è: Gabapentin è un bianco cristallino solido biancastro con un pK a1 di 3,7 e un a2 pK del 10,7. È facilmente solubile in acqua e entrambe le soluzioni acquose di base e acidi. Il log del coefficiente di ripartizione (n-ottanolo / 0,05 M tampone fosfato) a pH 7.4 è -1.25. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione Il meccanismo con cui gabapentin esplica la sua azione analgesica è sconosciuta, ma in modelli animali di analgesia, gabapentin impedisce allodinia (atteggiamento verso il dolore legati in risposta ad uno stimolo normalmente innocuo) e iperalgesia (risposta esagerata a stimoli dolorosi). In particolare, gabapentin impedisce risposte dolore legato in diversi modelli di dolore neuropatico nei ratti o topi (ad esempio, i modelli dei nervi spinali, legatura modello diabete streptozotocina-indotto, midollo modello lesioni del midollo, herpes zoster modello infezione acuta). Gabapentin riduce anche le risposte collegata al dolore dopo l'infiammazione periferica (test carragenina zampa, in ritardo di fase di test di formalina). Gabapentin non ha alterato i comportamenti dolore legato immediati (test di coda di ratto flick, fase acuta zampa formalina, acido acetico prova costrizione addominale, zampa di prova irraggiamento di calore). La rilevanza di questi modelli al dolore umano non è noto. Il meccanismo con cui gabapentin esplica la sua azione anticonvulsivante è sconosciuta, ma nei sistemi di test su animali progettati per rilevare l'attività anticonvulsivante, gabapentin impedisce convulsioni come fanno altri anticonvulsivanti in commercio. Gabapentin mostra un'attività antiseizure in topi e ratti sia nel elettroshock massimale e modelli di sequestro pentilentetrazolo e altri modelli preclinici (ad esempio ceppi con epilessia genetica, etc.). La rilevanza di questi modelli di epilessia umana non è noto. Gabapentin è strutturalmente correlato al neurotrasmettitore GABA (acido gamma-aminobutirrico) ma non modifica GABA A o vincolante GABA B radiolegante, non viene convertito metabolicamente in GABA o un agonista GABA, e non è un inibitore della captazione GABA o degradazione . Gabapentin è stato testato in saggi di legame radioligandi a concentrazioni fino a 100 mcM e non presentano affinità per un certo numero di altri siti recettoriali comuni, tra benzodiazepine, glutammato, N-metil-D-aspartato (NMDA), quisqualato, kainato, stricnina-insensitive o stricnina sensibili glicina, alfa 1, alfa 2, o adrenergici beta, adenosina A1 o A2, colinergici muscarinici o nicotinici, dopamina D1 o D2, l'istamina H1, la serotonina S1 o S2, oppiacei mu, delta o kappa, cannabinoidi 1, tensione sensitive siti dei canali del calcio etichettati con nitrendipina o diltiazem, o in siti di canali del sodio voltaggio-sensibile etichettati con batrachotoxinin a 20-alfa-benzoato. Inoltre, gabapentin non ha alterato l'assorbimento cellulare di dopamina, noradrenalina o serotonina. Studi in vitro con gabapentin radiomarcato hanno rivelato un sito di legame gabapentin in aree del cervello di ratto tra neocorteccia e l'ippocampo. Una alta affinità di legame di proteine nel tessuto cerebrale degli animali è stato identificato come subunità accessoria di canali del calcio voltaggio-attivato. Tuttavia, correlati funzionali di gabapentin vincolanti, eventualmente, restano da chiarire. Farmacocinetica and Drug Metabolism Tutte le azioni farmacologiche in seguito alla somministrazione gabapentin sono dovuti alle attività del composto originario; gabapentin non è apprezzabilmente metabolizzato nell'uomo. biodisponibilità orale La biodisponibilità di gabapentin non è proporzionale alla dose; vale a dire come dose viene aumentata, la biodisponibilità diminuisce. La biodisponibilità di gabapentin è di circa il 60%, 47%, 34%, 33%, e il 27% a seguito di 900, 1200, 2400, 3600, e 4800 mg / die somministrati in 3 dosi divise, rispettivamente. Il cibo ha solo un leggero effetto sulla velocità e il grado di assorbimento di gabapentin (aumento del 14% della AUC e Cmax). Distribuzione Meno del 3% del gabapentin circola legato alle proteine plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione di gabapentin dopo 150 mg di somministrazione endovenosa è 58 & plusmn; 6 L (Mean & plusmn; SD). Nei pazienti con epilessia, pre-dose allo stato stazionario (C min) le concentrazioni di gabapentin nel liquido cerebrospinale sono stati circa il 20% delle concentrazioni plasmatiche corrispondenti. Eliminazione Gabapentin è eliminato dalla circolazione sistemica attraverso l'escrezione renale come farmaco immodificato. Gabapentin non viene sensibilmente metabolizzato nell'uomo. eliminazione Gabapentin emivita è di 5 a 7 ore ed è inalterata da dose o dopo dosi multiple. Gabapentin costante di eliminazione clearance plasmatica e la clearance renale sono direttamente proporzionali alla clearance della creatinina (vedi speciali popolazioni:. Pazienti adulti con insufficienza renale di seguito). Nei pazienti anziani, e nei pazienti con funzione renale compromessa, la clearance plasmatica gabapentin è ridotta. Gabapentin può essere rimosso dal plasma mediante emodialisi. Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o sottoposti ad emodialisi (vedi DOSAGGIO e l'amministrazione. tabella 5). Popolazioni speciali I pazienti adulti con insufficienza renale Soggetti (n = 60) con insufficienza renale (clearance della creatinina significa che vanno 13-114 ml / min) sono stati somministrati 400 mg singola dosi orali di gabapentin. Il Gabapentin emivita media variava da circa 6,5 ore (pazienti con clearance della creatinina & gt; 60 ml / min) per 52 ore (clearance della creatinina & lt; 30 ml / min) e la clearance renale gabapentin da circa 90 ml / min (& gt; 60 / min gruppo mL) a circa 10 mL / min (& lt; 30 mL / min). La clearance plasmatica media (CL / F) è diminuito da circa 190 ml / min a 20 ml / min. un aggiustamento del dosaggio nei pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale è necessario (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). I pazienti pediatrici con insufficienza renale non sono stati studiati. Emodialisi In uno studio in soggetti adulti anurici (N = 11), l'apparente emivita di eliminazione di gabapentin in nondialysis giorni era circa 132 ore; durante la dialisi l'apparente emivita di gabapentin è stata ridotta a 3,8 ore. L'emodialisi ha quindi un effetto significativo sulla eliminazione gabapentin nei soggetti anurici. un aggiustamento del dosaggio nei pazienti sottoposti ad emodialisi è necessario (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). La malattia epatica Perché gabapentin non viene metabolizzato, nessuno studio è stato condotto in pazienti con insufficienza epatica. Età L'effetto dell'età è stato studiato in soggetti 20-80 anni di età. La clearance orale apparente (CL / F) del gabapentin è diminuita con l'aumentare dell'età, da circa 225 ml / min in quelli sotto i 30 anni di età fino a circa 125 ml / min in quelli oltre i 70 anni d'età. La clearance renale (CLR) e CLr rettificato per superficie corporea anche rifiutato con l'età; tuttavia, il declino della clearance renale di gabapentin con l'età può essere in gran parte spiegato con il declino della funzione renale. La riduzione della dose di gabapentin può essere richiesto in pazienti affetti da compromissione della funzionalità renale correlata all'età. (Vedere PRECAUZIONI. Usa geriatrica. E DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). pediatrico La farmacocinetica di gabapentin sono stati determinati in 48 soggetti pediatrici di età compresa tra 1 mese e 12 anni tra il seguito di una dose di circa 10 mg / kg. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono stati simili in tutta la fascia di età e si sono verificati da 2 a 3 ore dopo la dose. In generale, i soggetti pediatrici tra 1 mese e & lt; 5 anni di età raggiunti esposizione circa il 30% inferiore (AUC) di quella osservata in quei 5 anni di età e anziani. Di conseguenza, la clearance orale normalizzato per il peso corporeo era più alta nei bambini più piccoli. clearance orale apparente di gabapentin è stata direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. eliminazione Gabapentin emivita media di 4,7 ore ed era simile in tutti i gruppi di età studiati. Un'analisi farmacocinetica di popolazione è stata eseguita in 253 soggetti pediatrici tra 1 mese e 13 anni di età. I pazienti hanno ricevuto 10 a 65 mg / kg / die somministrata tre volte al giorno. Apparente clearance orale (CL / F) è stato direttamente proporzionale alla clearance della creatinina e questo rapporto è stato simile a seguito di una singola dose e allo stato stazionario. valori di clearance orali più alti sono stati osservati nei bambini & lt; 5 anni di età rispetto a quelli osservati nei bambini di 5 anni di età e anziani, quando normalizzata per il peso corporeo. La clearance è molto variabile nei neonati & lt; 1 anno. I valori normalizzati CL / F osservate nei pazienti pediatrici 5 anni di età e anziani erano coerenti con i valori osservati negli adulti dopo una singola dose. Il volume orale della distribuzione normalizzata per il peso corporeo è stato costante in tutta la gamma di età. Questi dati farmacocinetici indicano che la dose giornaliera efficace nei pazienti pediatrici con età compresa epilessia 3 e 4 anni dovrebbe essere di 40 mg / kg / die per ottenere concentrazioni plasmatiche medie simili a quelli ottenuti nei pazienti 5 anni di età e anziani che ricevevano gabapentin a 30 mg / kg / die (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Genere Anche se nessuno studio formale è stato condotto per confrontare la farmacocinetica di gabapentin in uomini e donne, sembra che i parametri farmacocinetici per i maschi e le femmine sono simili e non ci sono significative differenze di genere. Corsa differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate. Perché gabapentin è principalmente per via renale escreta e non ci sono importanti differenze razziali e la clearance della creatinina, non si prevedono differenze farmacocinetiche dovute alla razza. Studi clinici nevralgia posterpetica Gabapentin è stato valutato per la gestione della nevralgia posterpetica (PHN) in 2 studi randomizzati, controllati con placebo,, studi in doppio cieco multicentrici; N = 563 pazienti nella popolazione intent-to-treat (ITT) (Tabella 1). I pazienti sono stati arruolati se avessero continuato ad avere il dolore per più di 3 mesi dopo la guarigione della eruzione cutanea dell'herpes zoster. TABELLA 1. controllato PHN Studi: Durata, dosaggi, e Numero di pazienti * Dato a 3 dosi divise (TID) Ogni studio ha incluso un 1 settimana di riferimento, durante il quale i pazienti sono stati sottoposti a screening per l'ammissibilità e di una fase in doppio cieco 7 o 8 settimane (3 o 4 settimane di titolazione e 4 settimane di dose fissa). I pazienti ad un trattamento con la titolazione ad un massimo di 900 mg / die gabapentin per 3 giorni. I dosaggi sono stati poi essere titolato in 600 a 1200 incrementi mg / giorno ad intervalli da 3 a 7 giorni di indirizzare la dose più di 3 o 4 settimane. Nello Studio 1, i pazienti hanno continuato con dosi più basse, se non in grado di raggiungere la dose target. Durante il basale e il trattamento, pazienti hanno registrato il loro dolore in un diario giornaliero utilizzando una scala numerica a 11 punti punteggio di dolore che va da 0 (assenza di dolore) e 10 (dolore peggiore possibile). Un punteggio medio del dolore durante basale di almeno 4 è stato richiesto per la randomizzazione (con punteggio medio del dolore punteggio per gli studi 1 e 2 combinati era 6.4). Le analisi sono state condotte utilizzando la popolazione ITT (tutti i pazienti randomizzati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio). Entrambi gli studi hanno mostrato differenze significative rispetto al placebo in tutti i dosaggi testati. Una riduzione significativa settimanali punteggi del dolore medi stato visto da 1 settimana in entrambi gli studi, e differenza significativa è stata mantenuta fino alla fine della terapia. effetti del trattamento analoghi sono stati osservati in tutti i bracci di trattamento attivo. modellazione farmacocinetica / farmacodinamica fornito la prova di conferma di efficacia in tutte le dosi. Le figure 1 e 2 mostrano questi cambiamenti per gli Studi 1 e 2. Figura 1. settimanali medi Dolore punteggi (casi osservati in popolazione ITT): Studio 1 Figura 2. settimanali medi Dolore punteggi (casi osservati in popolazione ITT): Studio 2 La percentuale dei responder (quei pazienti che hanno riportato un miglioramento di almeno il 50% nella scala del dolore endpoint rispetto al basale) è stata calcolata per ogni studio (Figura 3). Figura 3. percentuale di responder (pazienti con riduzione ≥50% nel punteggio del dolore) a Endpoint: studi controllati PHN Epilessia L'efficacia del gabapentin come terapia aggiuntiva (aggiunta ad altri farmaci antiepilettici) è stata fondata nel, in doppio cieco, a gruppi paralleli studi multicentrici controllati con placebo clinici in pazienti adulti e pediatrici (3 anni e oltre) con crisi epilettiche parziali refrattarie. Prove di efficacia è stata ottenuta in tre studi condotti in 705 pazienti (età 12 anni e oltre) e uno studio condotto in 247 pazienti pediatrici (da 3 a 12 anni di età). I pazienti arruolati avevano una storia di almeno 4 attacchi parziali al mese, nonostante la ricezione di uno o più farmaci antiepilettici a livello terapeutico e sono stati osservati sul loro stabilito regime di farmaco antiepilettico durante un periodo di riferimento di 12 settimane (6 settimane nello studio della pediatrico pazienti). In pazienti continuano ad avere almeno 2 (o 4 in alcuni studi) crisi al mese, gabapentin o placebo è stato quindi aggiunto alla terapia esistente durante un periodo di trattamento di 12 settimane. L'efficacia è stata valutata principalmente sulla base della percentuale di pazienti con una riduzione del 50% o maggiore della frequenza delle crisi dal basale al trattamento ( "tasso responder") e una misura chiamato rapporto di risposta derivato, una misura del cambiamento definito come (T - B) / (T + B), dove B è la frequenza delle crisi di base del paziente e T è la frequenza delle crisi del paziente durante la terapia. rapporto di risposta viene distribuito all'interno del campo da -1 a +1. Un valore zero indica nessuna variazione mentre la completa eliminazione delle crisi epilettiche darebbe un valore pari a -1; aumento dei tassi di sequestro darebbero valori positivi. Un rapporto di risposta di -0.33 corrisponde ad una riduzione del 50% della frequenza delle crisi. I risultati riportati di seguito sono per tutte le crisi parziali in intent-to-treat tutti (pazienti che hanno ricevuto eventuali dosi di trattamento) della popolazione in ogni studio, ove non diversamente indicato. Uno studio ha confrontato gabapentin 1200 mg / die diviso TID con il placebo. tasso responder era del 23% (14/61) al gruppo gabapentin 9% (6/66) al gruppo placebo; la differenza tra i due gruppi è risultata statisticamente significativa. rapporto di risposta era migliore nel gruppo gabapentin (-0,199) rispetto al gruppo placebo (-0,044), una differenza che anche raggiunto significatività statistica. Un secondo studio ha confrontato principalmente 1200 mg / die suddivisi TID gabapentin (N = 101) con il placebo (N = 98). Ulteriori gruppi più piccoli gabapentin dosaggio (600 mg / die, n = 53; 1800 mg / die, n = 54) sono stati studiati anche per informazioni relative dose-risposta. tasso di responder era più alta nel gabapentin 1200 mg di gruppo / giorno (16%) rispetto al gruppo placebo (8%), ma la differenza non era statisticamente significativa. Il tasso di responder a 600 mg (17%) è stato, inoltre, non significativamente maggiore rispetto al placebo, ma il tasso di responder del 1800 mg gruppo (26%) un miglioramento statisticamente significativo del tasso di placebo. rapporto di risposta era migliore nel gabapentin 1200 mg di gruppo / giorno (-0,103), rispetto al gruppo placebo (-0,022); ma questa differenza non era anche statisticamente significativa (p = 0,224). Una migliore risposta è stata osservata nel gruppo gabapentin mg 600 / giorno (-0,105) e 1800 mg gruppo / giorno (-0,222) rispetto al gruppo 1200 mg / giorno, con il / giorno gruppo 1800 mg raggiungendo la significatività statistica rispetto al placebo gruppo. Un terzo studio ha confrontato gabapentin 900 mg / die suddivisi TID (N = 111) e placebo (N = 109). Un ulteriore gruppo gabapentin 1200 dose mg / die (n = 52) hanno fornito dati dose-risposta. Una differenza statisticamente significativa nel tasso di responder è stato visto nel gabapentin 900 mg gruppo / giorno (22%) rispetto a quella del gruppo placebo (10%). rapporto di risposta è stato anche statisticamente significativo nel gabapentin 900 mg di gruppo / giorno (-0,119) rispetto a quella nel gruppo placebo (-0,027), così come il rapporto di risposta nel 1200 mg / die gabapentin (-0,184) rispetto al placebo. Le analisi sono state anche eseguite in ogni studio per esaminare l'effetto di gabapentin sulla prevenzione crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate. I pazienti che hanno sperimentato una crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate sia la linea di base o nel periodo di trattamento in tutti e tre studi controllati con placebo sono stati inclusi in queste analisi. Ci sono stati diversi confronti rapporto di risposta che hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo per gabapentin rispetto al placebo e le tendenze favorevoli per quasi tutti i confronti. Analisi di tasso di responder usando i dati combinati da tutti e tre gli studi e tutte le dosi (N = 162, gabapentin; N = 89, placebo) hanno mostrato un vantaggio significativo per gabapentin rispetto al placebo nel ridurre la frequenza delle crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate. In due dei tre studi controllati, è stato utilizzato più di una dose di gabapentin. All'interno di ogni studio i risultati non hanno mostrato un consistente aumento della risposta alla dose. Tuttavia, guardando attraverso gli studi, una tendenza verso l'aumento di efficacia con l'aumentare della dose è evidente (vedi Figura 4). Figura 4. risponditore Tasso nei pazienti trattati con Gabapentin Espresso in differenza rispetto al placebo per Dose e Studio: terapia aggiuntiva studi sui pazienti ≥12 anni di età con crisi parziali Nella figura, l'effetto del trattamento magnitudo, misurata sull'asse Y in termini di differenza nella percentuale di gabapentin e pazienti trattati con placebo assegnato raggiungono una riduzione del 50% o maggiore della frequenza delle crisi al basale, è tracciata contro la dose giornaliera di gabapentin somministrata ( asse X). Anche se è stata eseguita alcuna analisi formale per sesso, le stime di risposta (Risposta Rapporto) derivati da studi clinici (398 uomini, 307 donne), non indicano nessun importante genere esistono differenze. Non c'era alcun modello coerente per indicare che l'età ha avuto alcun effetto sulla risposta di gabapentin. Ci sono stati un numero insufficiente di pazienti di razze diverse dalla caucasico per consentire un confronto di efficacia tra i gruppi razziali. Un quarto studio in pazienti pediatrici di età 3 a 12 anni rispetto 25 fino a 35 mg / kg / giorno gabapentin (N = 118) con placebo (N = 127). Per tutte le crisi parziali nella popolazione intent-to-treat, il rapporto di risposta è stata significativamente migliore per il gruppo gabapentin (-0,146) rispetto al gruppo placebo (-0,079). Per la stessa popolazione, il tasso di responder per il gabapentin (21%) non era significativamente differente dal placebo (18%). Uno studio in pazienti pediatrici con età 1 mese a 3 anni rispetto a 40 mg / kg / die gabapentin (N = 38) con placebo (n = 38) in pazienti che ricevevano almeno una commercializzato farmaco antiepilettico e aveva almeno una crisi parziali durante il periodo di screening (entro 2 settimane prima del basale). I pazienti avevano fino a 48 ore di base e fino a 72 ore di video in doppio cieco di monitoraggio EEG per registrare e contano il verificarsi di crisi epilettiche. Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i trattamenti in il rapporto non risposta o il tasso di responder. INDICAZIONI E USO nevralgia posterpetica Gabapentin è indicato per la gestione della nevralgia posterpetica negli adulti. Epilessia Gabapentin è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti sopra i 12 anni di età con epilessia. Gabapentin è anche indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali in pazienti pediatrici di età 3 a 12 anni. CONTROINDICAZIONI Gabapentin è controindicato nei pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al farmaco o ai suoi componenti. AVVERTENZE Eventi avversi neuropsichiatrici Pazienti pediatrici da 3 a 12 anni di età uso Gabapentin in pazienti pediatrici affetti da epilessia 3 a 12 anni di età è associata con il verificarsi di eventi avversi correlati del sistema nervoso centrale. Il più significativo di questi possono essere classificati nelle seguenti categorie: 1) labilità emotiva (problemi soprattutto comportamentali), 2) l'ostilità, compresi i comportamenti aggressivi, 3) disturbi del pensiero, tra cui problemi di concentrazione e cambiamenti nel rendimento scolastico, e 4) ipercinesia ( soprattutto irrequietezza e iperattività). Tra i pazienti trattati con gabapentin-, la maggior parte degli eventi sono stati da lieve a moderata intensità. In studi clinici controllati in pazienti pediatrici 3 a 12 anni di età l'incidenza di questi eventi avversi è stata: labilità emotiva 6% (pazienti trattati con gabapentin) vs 1,3% (pazienti trattati con placebo); ostilità 5,2% vs 1,3%; ipercinesia 4,7% vs 2,9%; e disturbi del pensiero 1,7% vs 0%. Uno di questi eventi, un rapporto di ostilità, è stato considerato grave. La sospensione del trattamento gabapentin si è verificato nel 1,3% dei pazienti che hanno riportato labilità emotiva e ipercinesia e lo 0,9% dei pazienti trattati con gabapentin-segnalazione ostilità e disturbi del pensiero. Un paziente trattato con placebo (0,4%) ritirato a causa di labilità emotiva. Astinenza precipitata sequestro, stato epilettico Farmaci antiepilettici non deve essere bruscamente interrotto a causa della possibilità di aumentare la frequenza delle crisi. Negli studi controllati con placebo in pazienti & gt; 12 anni di età, l'incidenza di stato epilettico nei pazienti trattati con gabapentin è stata dello 0,6% (3 su 543) contro 0.5% nei pazienti trattati con placebo (2 di 378). Tra i 2074 pazienti & gt; 12 anni di età trattati con gabapentin in tutti gli studi (controllati e non controllati) 31 (1,5%) avevano stato epilettico. Di questi, 14 pazienti non avevano storia precedente di stato epilettico o prima del trattamento o mentre su altri farmaci. Poiché dati storici adeguati non sono disponibili, è impossibile dire se il trattamento con gabapentin è associata ad un tasso superiore o inferiore dello stato epilettico di quanto previsto a verificarsi in una popolazione simile non trattati con gabapentin. potenziale tumorigenico In preclinici serie in studi di cancerogenesi vivo a vita, inaspettatamente alta incidenza di adenocarcinomi acinose pancreatiche è stato identificato nel sesso maschile, ma non femminile, i ratti. (Vedere PRECAUZIONI. Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità.) Il significato clinico di questo risultato è sconosciuta. L'esperienza clinica durante lo sviluppo pre-marketing di gabapentin non fornisce alcun mezzo diretto per valutare il suo potenziale per indurre i tumori negli esseri umani. Negli studi clinici in terapia aggiuntiva nell'epilessia composto da 2085 pazienti-anno di esposizione nei pazienti & gt; 12 anni di età, nuovi tumori sono state riportate in 10 pazienti (2 al seno, 3 cervello, 2 polmone, 1 surrenale, 1 linfoma non-Hodgkin di, Il carcinoma endometriale 1 in situ), e tumori preesistenti peggiorati in 11 pazienti (9 cerebrali, 1 al seno, alla prostata 1) durante o fino a 2 anni dopo l'interruzione del gabapentin. Senza conoscere l'incidenza naturale e recidive in una popolazione simile non trattato con gabapentin, è impossibile sapere se l'incidenza visto in questa coorte è o non è influenzato dal trattamento. La morte improvvisa e inspiegabile nei pazienti con epilessia Nel corso del premarketing sviluppo del gabapentin, 8 morti improvvise e inspiegabili sono stati registrati tra una coorte di 2203 pazienti trattati (2.103 pazienti-anno di esposizione). Alcuni di questi potrebbero rappresentare i decessi sequestro legati in cui non è stato osservato il sequestro, ad esempio di notte. Ciò rappresenta un incidenza di 0,0038 morti per paziente-anno. Anche se questo tasso supera quello previsto in una popolazione sana abbinati per età e sesso, è all'interno della gamma di stime per l'incidenza di morti inspiegabili improvvisa nei pazienti con epilessia non ricevono gabapentin (che vanno popolazione di epilettici a 0.003 per una popolazione trial clinico simile a quella nel programma gabapentin, per 0.005 pazienti con epilessia refrattaria). Di conseguenza, se queste cifre sono rassicuranti o sollevano ulteriori preoccupazioni dipende la comparabilità delle popolazioni reporting al coorte gabapentin e la precisione delle stime fornite. PRECAUZIONI Informazioni per i pazienti I pazienti devono essere istruiti a prendere solo gabapentin come prescritto. I pazienti devono essere informati che gabapentin può provocare vertigini, sonnolenza e altri sintomi e segni di depressione del sistema nervoso centrale. Di conseguenza, essi devono essere avvisati né a guidare una macchina, né utilizzare macchinari complessi fino a quando non hanno acquisito sufficiente esperienza sul gabapentin per valutare se sia o non incide sulla loro prestazioni mentali e / o del motore negativamente. I pazienti che richiedono un trattamento concomitante con la morfina possono verificarsi aumenti delle concentrazioni di gabapentin. I pazienti devono essere attentamente osservati per segni di depressione del SNC, come sonnolenza, e la dose di gabapentin o di morfina deve essere ridotta in modo appropriato (vedi interazioni farmacologiche). Test di laboratorio Dati clinici non indicano che il monitoraggio di routine dei parametri clinici di laboratorio è necessario per l'uso sicuro di gabapentin. non è stato stabilito il valore della concentrazione nel sangue di monitoraggio gabapentin. Gabapentin può essere utilizzato in combinazione con altri farmaci antiepilettici, senza il rischio di alterare le concentrazioni ematiche di gabapentin o di altri farmaci antiepilettici. Interazioni farmacologiche Studi in vitro sono stati condotti per indagare il potenziale di gabapentin di inibire i principali enzimi del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, e CYP3A4) che mediano di droga e il metabolismo xenobiotici utilizzando substrati isoforma marcatori selettivi e preparati di microsomi epatici umani . Solo alla concentrazione più elevata (171 mcg / mL; 1 mM) è stato un leggero grado di inibizione (14% -30%) del CYP2A6 isoforma osservato. N inibizione qualsiasi delle altre isoforme testati è stata osservata a concentrazioni di gabapentin fino a 171 mcg / mL (circa 15 volte la C max a 3600 mg / giorno). Gabapentin non è sensibilmente metabolizzato né interferisce con il metabolismo dei farmaci antiepilettici comunemente somministrato in concomitanza. I dati di interazione farmacologica descritti in questa sezione sono stati ottenuti da studi condotti su adulti sani e pazienti adulti affetti da epilessia. fenitoina In un solo (400 mg) e la dose multipla (400 mg TID) studio di gabapentin nei pazienti epilettici (n = 8) mantenuta su fenitoina monoterapia per almeno 2 mesi, gabapentin ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche allo steady-state di fenitoina e fenitoina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di gabapentin. carbamazepina Steady-state carbamazepina attraverso plasma e carbamazepina 10, 11 concentrazioni epossidiche non sono state colpite da gabapentin concomitante (400 mg TID; N = 12) amministrazione. Allo stesso modo, la farmacocinetica Gabapentin erano inalterata dalla somministrazione carbamazepina. acido valproico I steady-state le concentrazioni di acido valproico sierica minima media prima e durante la somministrazione concomitante gabapentin (400 mg TID; N = 17) non erano diversi e non sono stati gabapentin parametri farmacocinetici colpiti da acido valproico. fenobarbital Le stime dei parametri farmacocinetici allo steady-state di fenobarbital o gabapentin (300 mg tre volte al giorno; n = 12) sono identici se i farmaci sono somministrati da soli o insieme. Naproxen La co-somministrazione (N = 18) di capsule di sodio naproxene (250 mg) con gabapentin (125 mg) sembra aumentare la quantità di gabapentin assorbita dal 12% al 15%. Gabapentin non ha avuto effetto sui parametri farmacocinetici naproxene. Queste dosi sono inferiori alle dosi terapeutiche per entrambi i farmaci. L'entità di interazione all'interno degli intervalli di dose raccomandata di entrambi i farmaci non è nota. Hydrocodone La somministrazione concomitante di gabapentin (125 a 500 mg; n = 48) diminuisce idrocodone (10 mg, n = 50) C max e valori di AUC in modo dose-dipendente modo relativo alla somministrazione di sola idrocodone; C max e valori di AUC sono inferiori al 3% al 4%, rispettivamente, dopo la somministrazione di 125 mg di gabapentin e il 21% al 22% in meno, rispettivamente, dopo la somministrazione di 500 mg di gabapentin. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto. Hydrocodone aumenta valori di AUC gabapentin del 14%. L'entità di interazione in altri dosi non è noto. Morfina Un articolo di letteratura ha riferito che quando una di 60 mg a rilascio controllato capsula di morfina è stato somministrato 2 ore prima di una capsula di gabapentin da 600 mg (n = 12), significa gabapentin AUC è aumentato del 44% rispetto al gabapentin somministrato senza morfina (vedi PRECAUZIONI) . i valori dei parametri di farmacocinetica La morfina non sono stati influenzati dalla somministrazione di gabapentin 2 ore dopo la morfina. L'entità di interazione in altri dosi non è noto. cimetidina In presenza di cimetidina a 300 mg QID (N = 12) la clearance orale apparente media di gabapentin è sceso del 14% e la clearance della creatinina è diminuito del 10%. Così cimetidina apparso per alterare l'escrezione renale di gabapentin sia e della creatinina, un indicatore endogena della funzione renale. Questa piccola diminuzione della escrezione di gabapentin da cimetidina non dovrebbe essere di importanza clinica. L'effetto di gabapentin in cimetidina non è stato valutato. Contraccettivi orali Sulla base di AUC e l'emivita, profili di farmacocinetica a dosi multiple di noretindrone ed etinilestradiolo in seguito alla somministrazione di compresse contenenti 2,5 mg di acetato di noretindrone e 50 mcg di etinilestradiolo erano simili con e senza la somministrazione concomitante di gabapentin (400 mg TID; N = 13 ). La Cmax del noretindrone era superiore al 13% quando è stato co-somministrato con gabapentin; questa interazione non dovrebbe avere importanza clinica. Antiacido (Maalox & reg;) Maalox * ridotto la biodisponibilità di gabapentin (N = 16) di circa il 20%. Questa diminuzione della biodisponibilità è circa il 5% quando gabapentin è stato somministrato 2 ore dopo Maalox. Si raccomanda di gabapentin essere assunto almeno 2 ore dopo la somministrazione Maalox. Effetto di Probenecid Probenecid è un bloccante della secrezione tubulare renale. parametri farmacocinetici Gabapentin senza e con probenecid erano comparabili. Ciò indica che il gabapentin non subisce la secrezione tubulare renale attraverso la via che viene bloccata da probenecid. Droga / Laboratorio Prove Interazioni Perché falsi positivi sono stati riportati con l'Ames N-Multistix SG & reg; Test di livello di proteine urinarie quando gabapentin stato aggiunto ad altri farmaci antiepilettici, si consiglia la procedura di precipitazioni acido salicilsolfonico più specifici per determinare la presenza di proteine nelle urine. Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Gabapentin è stato somministrato nella dieta di topi a 200, 600 e 2000 mg / kg / giorno e ratti a 250, 1000 e 2000 mg / kg / giorno per 2 anni. Un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di adenomi e carcinomi a cellule acinose pancreatiche è stato trovato nei ratti maschi trattati con la dose elevata; la dose senza effetto per il verificarsi di carcinomi era 1000 mg / kg / giorno. Le concentrazioni plasmatiche di picco di gabapentin nei ratti trattati con la dose elevata di 2000 mg / kg erano 10 volte superiori rispetto concentrazioni plasmatiche negli esseri umani trattati con 3600 mg al giorno, e nei ratti trattati con 1000 mg / le concentrazioni plasmatiche kg / giorno di picco erano 6,5 volte superiore a quello gli esseri umani hanno ricevuto 3600 mg / die. I carcinomi a cellule acinose pancreatiche non ha influenzato la sopravvivenza, non metastasi e non erano localmente invasiva. La rilevanza di questo risultato a rischio cancerogeno nell'uomo non è chiara. Studi volti a indagare il meccanismo di gabapentin indotta carcinogenesi del pancreas nei ratti indicano che il gabapentin stimola la sintesi del DNA nelle cellule acinari pancreatiche di ratto in vitro e, quindi, può agire come promotore tumorale aumentando l'attività mitogenica. Non è noto se gabapentin ha la capacità di aumentare la proliferazione cellulare in altri tipi di cellule o in altre specie, compreso l'uomo. Gabapentin non ha dimostrato potenziale mutageno o genotossico in tre in vitro e in vivo quattro saggi. Era negativo nel test di Ames e il HGPRT test di mutazione in avanti in vitro in cellule polmonari di criceto cinese; essa non ha prodotto aumenti significativi aberrazioni cromosomiche nel test in vitro di cellule di criceto cinese del polmone; Gravidanza Gravidanza categoria C Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Utilizzare in Infermieristica madri uso pediatrico Usa Geriatric Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Questo farmaco è noto per essere sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di reazioni tossiche al farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. REAZIONI AVVERSE Epilessia Corpo nel suo complesso ipertensione; artralgia; polmonite; DROGA abuso e dipendenza SOVRADOSAGGIO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Epilessia I dosaggi fino a 2400 mg / die sono state ben tollerate negli studi clinici a lungo termine. Dosi di 3600 mg / die sono stati anche somministrati ad un piccolo numero di pazienti per una durata relativamente breve, e sono stati ben tollerati. La dose efficace di gabapentin nei pazienti 5 anni di età e anziani è di 25 a 35 mg / kg / die e dato in dosi separate (tre volte al giorno). L'intervallo di tempo massimo tra le dosi non deve superare le 12 ore. Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di gabapentin per ottimizzare la terapia gabapentin. FORNITURA
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